ยา Benzodiazepine ตัวแรกที่นำมาใช้คือ Chordiazepoxide ถัดมาคือ Diazepam ซึ่งเป็นยาที่ใช้กว้างขวางกันในปัจจุบัน ยากลุ่มนี้ ส่วนมากมีฤทธิ์หลายอย่างทั้งเป็นยานอนหลับ คลายกังวล ทำให้กล้ามเนื้อคลายตัว แก้ชัก แต่บางตัวก็มีข้อบ่งใช้เฉพาะ เช่น Flurazepam มักใช้เป็นยานอนหลับเท่านั้น เพราะมีฤทธิ์อย่างอื่นน้อย
Benzodiazepines เป็นกลุ่มยานอนหลับ และยาคลายเครียดที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย เนื่องจากมีอาการข้าง เคียงน้อย ยากลุ่มนี้จะมี analog หลายตัวที่เป็น prototype คือ diazepam
BENZODIAZEPINES — Benzodiazepines decrease the time to onset of sleep and prolong the first two stages of sleep. They slightly reduce the relative amount of deep non-rapid eye-movement sleep.
Benzodiazepines
-Chlorodiazepoxide (Librium® )
-Diazepam (Valium® )
-Oxazepam (Serax® )
-Lorazepam (Ativan® )
-Clobazam (Frisium® )
-Clorazepate (Tranxene® )
-Alprazolam (Xanax® )
กลไกการออกฤทธิ์
-ออกฤทธิ์กดการทำงานของระบบประสาทส่วนกลาง จึงมีฤทธิ์ทำให้หลับได้ดี
-การออกฤทธิ์คลายกังวลแตกต่างจากการทำให้สงบง่วงซึม และการทำให้กล้ามเนื้อคลายตัว แต่ผลจากการง่วงซึม และกล้ามเนื้อคลายตัวช่วยในการคลายกังวลด้วย
-จากการศึกษาพบว่าสารสื่อประสาท GABA จะจับกับตำแหน่งเฉพาะที่อยู่บน GABA-A receptor ซึ่ง GABA-A receptor นี้ ประกอบด้วย subunit ต่างๆ ที่สำคัญคือ alpha, beta, และ gamma โดย subunit ทั้งสามประกอบกันทำหน้าที่เป็น Channels สำหรับ chloride ion ผ่านเข้าออกเซลล์, GABA จะจับกับ GABA-A receptors ตรง alpha, และ beta subunits ทำให้มีการผ่านเข้าของ Chloride สู่เซลล์ และทำให้เซลล์ประสาทสงบ
การดูดซึม การเปลี่ยนแปลงในร่างกาย และการขับถ่าย
-ส่วนมากถูกดูดซึมในทางเดินอาหารได้เร็ว midazolam ออกฤทธิ์เร็วมากหลังรับประทาน triazolam และ diazepam ก็ออกฤทธิ์เร็วเช่นกัน lorazepam และ chlordiazepoxide มีอัตราการดูดซึมปานกลาง ส่วน oxazepam ออกฤทธิ์ช้า
-diazepam, midazolam และ triazolam ละลายในไขมันได้ดี จะเข้าระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ได้เร็ว
-การจับกับโปรตีนในเลือดแตกต่างกันมาก diazepam และ midazolam จับกับโปรตีนได้มาก ประมาณ 97% flurazepam จับได้เพียง 2-3%
-การเมตาบอลิสม์เกิดที่ตับเป็นส่วนใหญ่ โดยเมตาบอไลท์บางตัวมีฤทธิ์ ดังนั้นระยะเวลาออกฤทธิ์ของยาจึงขึ้นกับเมตาบอไลท์ด้วย desmethyldiazepam เป็น active metabolite ของหลายตัวเช่น diazepam, chlordiazepoxide มีฤทธิ์ยาวกว่าตัวมันเอง โดยมี half life 30-60 ชั่วโมง, desmethyldiazepam ถูกเมตาบอไลซ์ต่อได้ oxazepam ซึ่งมีฤทธิ์สั้น half life ประมาณ 7 ชั่วโมง ต่อจากนั้นจะถูก glucuronide conjugation และหมดฤทธิ์ ถูกขับออกทางปัสสาวะ
-ยาที่อาศัย glucuronide conjugation ในการทำให้หมดฤทธิ์ไม่จำเป็นต้องพึ่งตับอย่างเดียว ดังนั้นถ้าตับเสีย เช่นในคนแก่หรือคนที่เป็นโรคตับแข็ง จึงควรใช้ยาพวกนี้ ซึ่งได้แก่ oxazepam และ lorazepam จะไม่ทำให้ half life ยาวขึ้น diazepam ในคนอายุ 20 ปี มี half life ประมาณ 20 ชั่วโมง แต่ถ้าอายุ 80 ปี จะเป็นประมาณ 90 ชั่วโมง หรือโรคตับแข็งจะเป็น 46-105 ชั่วโมง หรือถึง 164 ชั่วโมง ในบางรายงาน flurazepam มี half life สั้น แต่เมตาบอไลท์ของมันมีฤทธิ์ยาว จึงทำให้ฤทธิ์ของ flurazepam ยาว พบ hangover ได้บ่อย midazolam มี half life สั้นมาก เพียง 1-4 ชั่วโมง triazolam และ lorazepam ก็มีฤทธิ์สั้น
-benzodiazepine ผ่านจากเลือดแม่ไปสู่ทารกในครรภ์ได้ดีและเร็ว ในระยะครรภ์แก่ระดับความเข้มข้นในเลือดทารกของ benzodiazepine ส่วนมากสูงพอๆ กับในเลือดแม่ ทำให้เกิดอาการกดประสาทในลูกที่กินนมแม่ ซึ่งกินยาติดต่อกันในขนาดสูงได้ lorazepam ผ่านไปสู่น้ำนมได้น้อย
ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา
กดระบบประสาทส่วนกลาง มีผลทำให้ง่วง หลับ คลายกังวล กล้ามเนื้อคลายตัว และแก้ชัก ขนาดสูงทำให้สลบหรือถึงโคม่า เมื่อระบบประสาทส่วนกลางถูกกด จะมีผลเสียต่อการทำงานและจิตใจ คนที่มีอาการกังวลอาจไม่เห็นชัดเพราะเมื่ออาการกังวลหายไป อาจบดบังผลเสียที่เกิดจากยา ขนาดที่ทำให้หลับทำให้มีอาการเหมือนคนเมา บังคับอารมณ์ไม่อยู่หรือตื่นเต้นในบางคน การทำงานร่วมกันของกล้ามเนื้อเสียไป ที่เห็นชัดๆ คือเดินเซ ในคนแก่อาจทำให้รู้สึกสับสน การทำงานของจิตใจเสื่อมลง
benzodiazepine มีผลต่อ normal sleep pattern กด REM sleep
benzodiazepine ไม่ใช้เป็นยาสลบ เพราะไม่ทำให้เกิดการคลายตัวของกล้ามเนื้อพอเพียงต่อการผ่าตัด ต้องใช้ร่วมกับยาอื่น ในขนาดใกล้สลบ ทำให้ความจำในเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นระหว่างนั้นเสียไป
อาการไม่พึงประสงค์
-oversedation อาจเกิดขึ้นได้เมื่อให้ benzodiazepine ร่วมกับยาอื่นที่กดระบบประสาทส่วนกลางเหมือนกับ เช่น ยากล่อมอารมณ์ ยาแก้แพ้ และที่สำคัญคือแอลกอฮอล์ เพราะแอลกอฮอล์เพิ่มการดูดซึมของ benzodiazepine และมีฤทธิ์กดประสาทส่วนกลางเหมือนกัน
-ในบางรายแทนที่จะสงบลงกลับทำให้มีอารมณ์ก้าวร้าว หงุดหงิด benzodiazepine ที่มีฤทธิ์แก้ชักบางครั้ง กระตุ้นการทำงานจนเกิดชักได้ในคนไข้ลมชัก และชนิดที่มีฤทธิ์คลายกังวลอาจทำให้อารมณ์รุนแรงดุร้าย หรือมีความระแวง เศร้า ซึม อยากฆ่าตัวตาย อาการทางจิตนี้ยังไม่แน่ว่ายาทำให้เกิดเองโดยตรง หรือยาไปกระตุ้นความผิดปกติที่มีอยู่ก่อนแล้วให้แสดงออก
-อาการข้างเคียงอื่นที่อาจพบจาก benzodiazepine ได้แก่ อ่อนเพลีย ปวดศีรษะ ตาพร่า วิงเวียน ปากแห้ง ลิ้นขม คลื่นไส้ อาเจียน อึดอัดบริเวณลิ้นปี่ ท้องเสีย และที่พบยากได้แก่ ปวดข้อ เจ็บหน้าอก กั้นการขับถ่ายไม่ได้
-Hangover ซึ่งเป็นความรู้สึกมึนงงในเช้าวันรุ่งขึ้น หลังจากรับประทานยานอนหลับอาจพบได้จากการใช้ยาที่มี half-life ยาว
-ความผิดปกติของทารกแรกเกิด อาจเพิ่มขึ้นเมื่อใช้ benzodiazepine ในระยะครรภ์อ่อน
-การดื้อยา เกิดได้เร็ว ฤทธิ์ในการแก้ชักเกิดได้เร็วมาก เร็วกว่าฤทธิ์ในการทำให้หลับ และฤทธิ์แก้กังวล ฤทธิ์ยาในการทำให้กล้ามเนื้อคลายตัวก็มีการดื้อยาด้วย จึงไม่ควรให้ติดต่อกันเป็นเวลานาน เมื่อมีการดื้อต่อ benzodiazepine จะดื้อต่อ methaqualone barbiturate , และ ethanol ด้วย
-เสพติดได้ ถ้าหยุดยาหลังจากใช้มานาน จะเกิดอาการตรงข้ามกับฤทธิ์ของมัน เช่น นอนไม่หลับจากยาที่มีฤทธิ์ทำให้หลับ หงุดหงิดจากยาที่มีฤทธิ์แก้กังวล เป็นต้น อาการอื่นๆ มีหัวใจเต้นเร็ว เหงื่อออก คลื่นไส้ มือสั่น กล้ามเนื้อบิดตัว เศร้า ซึม ประสาทหลอน อาการจิตเภท ชัก ถ้าใช้ยามานานควรค่อยๆ ลดขนาดยาลง พวกที่มีฤทธิ์สั้นมักจะมีอาการได้บ่อย
Adverse Effects– Longer-acting benzodiazepines may impair daytime performance. In addition, complex sleep-related behaviors (sleep-walking, sleep-eating, sleep-driving, sleep-sex, making telephone calls, or surfing the internet without conscious awareness) and anterograde amnesia, particularly with triazolam, may occur with benzodiazepine-induced sleep. Aggressive behavior has also been reported. Some studies have reported an increased incidence of falls and hip fractures in elderly patients treated with benzodiazepines, but others have found that untreated insomnia itself increases the risk of falls. Lethal overdose with oral benzodiazepines taken alone occurs rarely, if ever; fatalities almost always involve concurrent use of alcohol or other CNS depressants. All benzodiazepines are schedule IV controlled sub-stances. Dependence, tolerance, abuse and “rebound” insomnia can occur.
กลไกการเกิดพิษ
Benzodiazepines ออกฤทธิ์โดยการเสริมฤทธิ์ของ GABA ซึ่งจะมีผลยับยั้งการทำงานของ neuron ในระบบประสาทส่วนกลาง ยากลุ่มนี้ใช้ในทางคลินิกเป็นยานอนหลับและยาคลายเครียด ยาคลายกล้ามเนื้อและยารักษาโรคลมชัก มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาคล้ายคลึงกัน แต่จะแตกต่างกันที่เภสัชจลนศาสตร์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง half-life ของการกำจัดยา ระยะเวลาที่ออกฤทธิ์ขึ้นอยู่กับ half-life ของการกำจัดยา โดยสามารถแบ่ง กลุ่มยาBenzodiazepine เป็น ยาที่ออกฤทธิ์สั้น ปานกลาง หรือยาว ขนาดของยาที่ทำให้เป็นพิษก็แตกต่างกัน แล้วแต่ชนิดของยาและบุคคลแต่ละคน โดยทั่วไปผู้ป่วยมักจะมีอาการพิษจากยาเมื่อได้รับยานั้นๆ เข้าไปปริมาณเป็นหลายเท่าของขนาดยาที่ใช้ในการรักษา
อาการพิษ
หลังจากที่ผู้ป่วยรับประทานยาเข้าไปแล้วจะมีอาการง่วงซึม อาการจะเริ่มต้นภายใน 30 นาทีถึง 2 ชั่วโมง ในระยะแรกอาจจะมีอาการตื่นเต้นร่วมด้วย หลังจากนั้นจะค่อยๆซึมลง พูดจาวกวน ถ้าเป็นมากจะซึมจนหมดสติได้ และไม่มี localizing signs อื่นๆ ร่วมด้วย โดยทั่วไป coma มักจะไม่มากและไม่กดการหายใจ ผู้ป่วยที่หมดสติและมี cardiopulmonary arrest นั้นพบน้อย มักจะเกิดร่วมในผู้ป่วยที่ได้รับยาอื่นๆที่กดระบบประสาทส่วนกลางอีกหลายตัว เช่น tricyclic antidepressant หรือ alcohol
ในกรณีที่ผู้ป่วยได้รับการฉีดยาเช่น diazepam เข้าหลอดเลือดดำโดยตรง หรือระยะหลังมีรายงานผู้ป่วยถึงแก่ชีวิตหลายราย เนื่องจากหยุดหายใจโดยการได้รับยาเกินขนาด โดยเฉพาะจะเป็นยาในกลุ่มที่ออกฤทธิ์สั้น เช่น triazolam และ midazolam เป็นต้น การเจาะหาระดับยา benzodiazepines ในเลือดนั้นอาจจะช่วยในการวินิจฉัยโดยเฉพาะในกรณีที่ผู้ป่วยได้รับยาหลายตัว หรืออาจช่วยบอกความรุนแรงของการเป็นพิษและช่วยติดตามผลการรักษาได้
การรักษา
การรักษาภาวะเป็นพิษจาก benzodiazepines คือให้การรักษาแบบประคับประคองผู้ป่วยทั่วไป โดยเฉพาะการดูแลการหายใจ ป้องกันอาการแทรกซ้อนที่จะเกิดขึ้น และพิจารณาลดการดูดซึมของยา ส่วนการเพิ่มการขับถ่ายยาออกจากร่างกายนั้น มีการศึกษาพบว่าการให้ activated charcoal 30 กรัม ผสมน้ำรับประทานทุก 4-6 ชั่วโมงนั้น อาจจะช่วยเพิ่มการขจัดยาออกจากร่างกายได้เร็วขึ้น การให้น้ำเกลือทางหลอดเลือดดำเร็วๆ ร่วมกับการฉีดยาขับปัสสาวะ furosemide ไม่ได้ ช่วยให้การขับยาออกจากร่างกายเร็วขึ้นเลย เนื่องจากยา benzodiazepines จะถูกขับออกจากร่างกายทางตับ นอกจากนั้นยังทำให้ผู้ป่วยต้องปัสสาวะบ่อยๆ เป็นการรบกวนผู้ป่วยซึ่งอยู่ในภาวะ stress อยู่แล้ว
ยาต้านพิษ
ยาต้านพิษเฉพาะของ benzodiazepines คือยา flumazenil (Anexate 0.5 มก./5 มล.) ยา flumazenil จะไปจับกับ benzodiazepine receptor แบบ competitive inhibition โดยเข้าไปแย่งที่ benzodiazepines และสามารถแก้ฤทธิ์ของ benzodiazepine ได้ ขนาดที่ให้ 0.1 มก. ทางหลอดเลือดดำทุกๆ 1 นาที จนผู้ป่วยตื่น โดยทั่วไปใช้ประมาณ 0.2 มก.แต่บางรายอาจต้องให้มากถึง 1 มก. ผู้ป่วยมักฟื้นภายใน 5 นาที
ข้อควรระวัง
Flumazenil มี half-life ประมาณ 1 ชั่วโมง ดังนั้นการให้ยา flumazenil ในผู้ป่วยที่ได้รับ benzodiazepines ที่มี half-life ยาวเช่น diazepam อาจจะเป็นปัญหา เพราะการให้ยาแต่แรกจะดูเหมือนผู้ป่วยจะตื่นเป็นปกติ แต่พอฤทธิ์ของ flumazenil หมดลง เพราะ half-life สั้นกว่า diazepam ทำให้ผู้ป่วยกลับไปมีอาการเป็นพิษอย่างเดิมอีก นอกจากนี้ผู้ป่วยที่ได้รับ flumazenil อาจจะมีอาการ rebound anxiety ในรายที่เคยมีอาการชักมาก่อน โดยจะถูกกระตุ้นจนชักขึ้นมาอีกได้ ในผู้ป่วยที่ติดยาbenzodiazepines ถ้าได้รับ flumazenil ก็อาจมีอาการชักได้เช่นกัน Flumazenil ยังมีประโยชน์ในการช่วยวินิจฉัยสาเหตุของผู้ป่วยที่ coma ว่าเป็นจาก benzodiazepines หรือไม่ ถ้าเป็นจากพิษของยา benzodiazepines หลังฉีดยา flumazenil ผู้ป่วยควรจะฟื้น ถ้ายังไม่ฟื้น อาจต้องคิดถึงสาเหตุอื่นๆ ที่ทำให้เกิด coma ต่อไป แต่ต้องชั่งน้ำหนักให้ดีกับโอกาสที่จะเกิดอาการชักจาก flumazenil
ประโยชน์ทางคลินิก
1. ช่วยทำให้หลับ
2. คลายกังวล
3. ทำให้กล้ามเนื้อคลายตัว
4. แก้ชัก
5. ให้ก่อนวางยาสลบ และช่วยในการวางยาสลบ
6. ใช้ในรายที่เลิกการดื่มเหล้าแล้วมีอาการขาดจากเหล้า
ที่มา Osotsala DMSC Toxicology Centers Medletter
Thx Donlety